主な研究テーマ

・ラジカル化学を基盤とする有機合成手法の開発
・生物活性天然物の全合成と創薬研究
・不斉ハロゲン置換炭素・不斉第四級炭素構築法の開発と天然物合成

研究の概要

魅力的な医薬資源である生物活性天然物の多くは密集した官能基や複雑な分子骨格を有している。我々は、構造的バリエーションに富む天然物に代表される化合物群を効率的に構築するための新たな有機合成手法の開発(反応開発)と生物活性天然物の合成研究(全合成)を展開している。また、国内外の研究者と協力し、化学合成によって得た天然物及びその誘導体をモチーフとする医薬資源の開拓に向けた研究を進めている(天然物をモチーフとする創薬研究)。

1. ラジカル化学を基盤とする有機合成手法の開発:イオンやカルベンといった化学種にはないユニークな反応性を示すフリーラジカル種は、新たな化学反応の開発の源泉である。我々は、炭素、窒素、酸素ラジカル種のさまざまな生成法に加え、これらのラジカル種の機能を駆使した独自の有機合成手法を開発すべく研究を進めている。これまでの研究により、例えば、有機ホウ素や紫外光によるラジカル炭素-水素(sp3C-H)切断による炭素ラジカル生成と炭素炭素結合形成(Chem. Commun. 1999 1745; J. Org. Chem.2005 70, 2342; J. Am. Chem. Soc.,  2005 127, 11610; Org. Lett., 2007 9, 5115; Org. Lett., 2011 13, 2674 等)、鉄触媒による窒素ラジカル生成(Org. Lett., 2009 11, 3402; Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 2363; Beilstein J. Org. Chem., 2013 9, 860等)、可視光照射下での原子移動型ラジカル反応と芳香環化を組み合わせたテルペン骨格構築(Chem. Asian J. 2014 9, 1506)、酸化的ラジカル脱炭酸型アルケニル化(Chem. Commun. 2014 50, 15706)、ラジカル反応とイオン反応の協奏による中員環形成手法の開発(Org. Lett. 2015 17, 126)等に成功している。最近では、アジドラジカル種の生成法(Chem. Commun. 2018 54, 9893 ※原著論文2)、セミキノンラジカルに着想を得た有機レドックスプロセス(J. Org. Chem.2020 85, 9064 ※原著論文1)や、可視光レドックス触媒による新規分子変換手法の開発を進めている。また、こうした手法を活用し、以下に述べる生物活性天然物の全合成を達成している。

 

2. 官能基密集型生物活性天然物の全合成:官能基密集型天然物の化学合成は、込み合った骨格や多様な官能基がもたらす反応性ゆえに一筋縄ではいかないことも多い。そのため、それぞれの標的天然物(とそれに至る合成中間体)の特性に沿った合成手法と柔軟な合成戦略が求められる。我々は、ラジカル反応を鍵とする分子変換(総説4~7)や、独自の不斉ハロゲン置換炭素(例えば、J. Org. Chem.2009 74, 696等)、・不斉第四級炭素の構築手法(例えば、J. Org. Chem.2012 77, 1202等)を駆使し、これまでアルカロイド、テルペノイド、クロロスルホリピッドを含むさまざまな生物活性天然物の全合成を達成している。また、最近では、可視光レドックス触媒によるラジカルカスケード反応を鍵とする多縮環メロテルペノイドの全合成研究や、遠隔不斉誘起型不斉第四級炭素構築を鍵とするアルカロイドの全合成研究を展開している。

 

3. 天然物をモチーフとする創薬研究:海洋産アルカロイド  agelastatin Aをモチーフとする抗腫瘍活性誘導体の創製に成功するとともに(Med. Chem. Commun., 2013, 4, 1093. 特許WO2014059314 A1米国Mayo Clinic共同研究)、同天然物が老化に関わるタンパク osteopontin を制御し、心疾患の治療に新たな可能性を拓くことを仏国 INSERM/University of Paris East Créteil-Henri Mondor Hospital との共同研究により明らかにしている (Sawaki, D. et al., Circulation, 2018 138, 809)。また、公益法人結核予防会 結核研究所との共同研究では、化学合成によって得た脂肪酸合成酵素阻害活性天然物 platencin が多剤および超多剤耐性結核菌に対する顕著な増殖阻害効果を示すことを見出している(論文Med. Chem. Commun., 2013, 4, 720.)。

最近の主な発表論文

 原著論文
  1. Tao, E.; Inoue, M.; Jeong, J.; Kim, I. S.; Yoshimitsu, T.,* Total Synthesis of (±)-Liphagal via Organic-Redox-Driven Palladium-Catalyzed Hydroxybenzofuran Formation, J. Org. Chem. 2020, 85, 9064-9070. This paper has been slected as a Supplementary Cover Art and featured by ACS virtual Issue.
  2. Tsuchimochi, I.; Kitamura, Y.; Aoyama, H.; Akai, S.; Nakai, K.; Yoshimitsu, T.,* Total Synthesis of (-)-Agelastatin A: An SH2’ Radical Azidation Strategy, Chem. Commun., 2018, 54, 9893-9896. This paper has been selected as an Inside Front Cover and featured by the RSC specially curated collection.
  3. Suizu, H.; Shigeoka, D.; Aoyama, H.;Yoshimitsu, T.* Total Synthesis of Clavilactone B: A Radical Cyclization− Fragmentation Strategy, Org. Lett. 2015, 17, 126 – 129.

    総説
  4. Yoshimitsu, T.* Chemical Syntheses and Biological Studies of Agelastatin A, a Bioactive Marine Heterocycle Gifted from Nature, Heterocycles, 2020, 100, Prepress DOI:3987/REV-20-929 . (Invited contribution)
  5. 好光健彦,* 天然物合成における窒素フリーラジカル種の戦略的活用:アゲラスタチンAの全合成, 有機合成化学協会誌:特集号 ラジカル種の利用最前線, 2019, 77, 472-481.
  6. 好光健彦,* 生物活性縮環天然物の全合成におけるラジカル環化戦略, 有機合成化学協会誌, 2016, 74, 350-359.
  7. Yoshimitsu, T.*  Endeavors to Access Molecular Complexity: Strategic Use of Free Radicals in Natural Product Synthesis, Chem. Rec. 2014, 14, 267-279.

教員紹介

  • 好光 健彦/Yoshimitsu Takehiko
    専門分野:有機合成化学,ラジカル化学,天然物合成
    所属学会:日本薬学会,日本化学会,有機合成化学協会,米国化学会
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