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レチノイドX受容体に対する新たな拮抗薬を創出 〜核内受容体を標的とする創薬研究に貢献〜

2021.01.28

合成医薬品開発学分野の加来田博貴准教授、渡邉将貴さん（博士後期課程3年生）、静岡県立大学食品蛋白質工学研究室の中野祥吾助教らの共同研究グループは、新しいレチノイドX受容体(RXR)拮抗薬の創出に成功しました。この成果は、RXRを標的とした創薬研究におけるメカニズム解明に有用です。
RXRは、その作動薬による2型糖尿病やパーキンソン病などへの治療効果が期待されており、創薬ターゲットとして注目されています。RXRは、DNAに結合して遺伝子発現を制御する核内受容体の一つです。自身によるホモ二量体以外に、PPARやLXRなど他の核内受容体とヘテロ二量体を形成します。これまでのRXR拮抗薬は、PPARもしくはLXRの作動薬と併用すると、これらの活性を間接的に阻害しました（アロステリック拮抗作用）。今回見出した新しいRXR拮抗薬は、このようなアロステリック拮抗作用を示さないことから、機能が分かっていないRXRホモ二量体に関する研究などに有用と考えられます。
本研究成果は、2020年12月24日付でアメリカ化学会誌「Journal of Medicinal Chemistry」に掲載されました。

本研究は文部科学省科学研究費　基盤研究（C）、若手研究、東京生化学研究会、小林財団の助成を受けて、静岡県立大学、日本大学との共同研究にて行われたものです。

雑誌名：Journal of Medicinal Chemistry (2021).
リンク：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c01354
題　名：Discovery of a “Gatekeeper” Antagonist that Blocks Entry Pathway to Retinoid X Receptors (RXRs) without Allosteric Ligand Inhibition in Permissive RXR Heterodimers
著　者：Masaki Watanabe, Michiko Fujihara, Tomoharu Motoyama, Mayu Kawasaki, Shoya Yamada, Yuta Takamura, Sohei Ito, Makoto Makishima, Shogo Nakano,* and Hiroki Kakuta*

（掲載日：2021年1月28日）
（お問い合わせ：合成医薬品開発学分野　加来田　博貴）