研究室

薬効解析学(上原 孝)[研究者の方向け]

主な研究テーマ

一酸化窒素をはじめとする酸化ストレスの生体内分子作用機構に基づく新規薬物の開発

  1. 孤発性パーキンソン病/アルツハイマー病発症機構の解明
  2. 病態形成に連関した小胞体ストレス惹起機構の解明
  3. 重金属による神経毒性発生機構の解明
  4. これらの知見を活かした新規診断法/治療シーズの開発

研究の概要

私たちはこれまでに内在性脳虚血抵抗性因子の単離を種々の方法から試み,その一つとして小胞体内腔に存在する蛋白質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)を同定した.PDIは未成熟の蛋白質システイン残基に特異的に結合して正しいS-S結合の構築に関わる,蛋白質成熟の過程に必須な酵素である.2006年に PDI触媒領域のシステイン残基がNOの標的となり,酸化(S-ニトロシル化)されることで酵素活性が消失することを発見した.この修飾はヒト孤発性(遺伝的な背景を持たない)神経変性疾患患者の死後脳においても顕著であり,酸化ストレスがどのような機構で変性蛋白質を蓄積させるかを世界に先駆けて報告した.この成果については日本のみならず,世界各国でも報道されるに至った.

私たちの研究室では,NOの生体内標的蛋白質を網羅的に同定し,その生理的/病態生理的機構を解明することを目指している.とくに,科学的根拠に基づく早期診断法や根本的治療薬の無い神経変性疾患(パーキンソン病やアルツハイマー病など)発症機構の解析に力を注いでいる.さらには,NOによる小胞体機能破綻/小胞体ストレス惹起は神経変性疾患ばかりでなく,糖尿病/関節リウマチ/重金属毒などの病態形成にも関与していることが示唆されており,これらについても精力的に進めつつある.一方で,薬理学的な研究にも着手し,酸化型特異的抗体を用いた薬物スクリーニング系の開発を行なっている.これまでに既存の抗酸化薬の評価をし,それらの特徴付け(再評価)ならびに新規化合物の評価を独自の方法で明かにしていく予定である.p>

最近の成果

1.PDIがNOの基質であること,この機能破綻によって小胞体内に未成熟蛋白質が蓄積し,小胞体ストレスを介して神経細胞死が惹起されることを明らかにした.この修飾はヒトの脳においても顕著であることを初めて証明した.

2.新規NO結合性蛋白質を網羅的スクリーニングから同定に成功し,これまでに無いシグナル系への影響や神経細胞死惹起機構を明らかにし,新たなNOの生理/病態生理機構を提唱している.

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最近の主な発表論文

  1. S-Nitrosylated protein-disulphide isomerase links protein misfolding to neurodegeneration. Uehara T, Nakamura T, Yao D, Shi ZQ, Gu Z, Ma Y, Masliah E, Nomura Y, Lipton SA. Nature 41(7092):513-517 (2006). IF: 34.480
  2. Accumulation of misfolded protein through nitrosative stress linked to neurodegenerative disorders. Uehara T. Antioxid Redox Signal. 9(5):597-601 (2007). IF: 7.581
  3. NO・ニトロソ化シグナルと細胞死 上原 孝 実験医学 27 (15):2361-2365 (2009).
  4. Regulation of inducible nitric-oxide synthase by the SPRY domain- and SOCS box-containing proteins. Nishiya T. et al.,  J. Biol. Chem. 286(11):9009-19 (2011).
  5. On-off system for PI3-kinase-Akt signaling through S-nitrosylation of phosphatase with sequence homology to tensin (PTEN). Numajiri N., Takasawa K., Nishiya T., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA in press (2011).

教員紹介

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上原 孝
Takashi UEHARA
専門分野 薬理学
所属学会 日本薬理学会,日本薬学会,日本神経化学会,日本生化学会,日本NO学会、日本酸化ストレス学会,北米神経科学会

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