研究

research

臨床基礎統合薬学（山本 和宏）[研究者向け]

主な研究テーマ

腎臓病薬物療法の最適化と慢性腎臓病の新規治療法の開発

  • 医療データベースと生理学的薬物動態モデル＆シミュレーションによる腎機能低下患者の抗がん薬用量設計手法の確立
  • データベーススクリーニングを活用した慢性腎臓病における腎線維症の新規治療標的の探索と臨床応用に向けた検討
  • 抗がん薬による有害事象の発症メカニズムの解明と新規予防法の確立
  • 地域薬剤関連課題の解消に向けた薬局・大学・病院協働薬剤管理体制の構築と検証

研究概要

当研究室では、腎機能低下患者における薬物療法の適正化および慢性腎臓病 (CKD)における腎線維症の治療に向けた新規標的の探索を基礎研究と臨床研究の統合的なアプローチと検証的臨床試験により進める。

CKDは脳心血管疾患の発症率や死亡率を上昇させるのみならず、各種疾患の予後不良因子となることが知られており、その要因として、当該患者における標準治療の選択や用量が確立していないために、有効性・安全性が十分に評価されていない治療が行われることに起因すると示唆されている。当分野では、基礎研究から得られた生理学的パラメーターと化合物の有する物性パラメーターを組み合わせて薬物動態を予測する生理学的薬物動態 (PBPK) モデリング&シミュレーション (M&S) を活用し、腎機能低下患者における薬物動態の予測手法を構築している。これまで、妊婦や新生児のモデルを構築し、中枢神経作用薬の薬物動態予測と実患者における検証を進めてきた。今後は抗がん薬を対象に精度の高い予測手法を確立するための研究を進める。また、抗がん薬の有効性・安全性においては薬物動態–薬力学的関連 (PK-PD) が十分に解明されていない。我々は、診療情報のデータベースを用いてがん薬物療法のアウトカムを評価し、PBPKによる薬物動態予測と組み合わせた解析を行うことで、実投与患者のデータに乏しい集団に対する新規用量設計手法の構築を進めている。

CKDは不可逆的な腎機能低下を示す病態と定義されているため、生活習慣の改善や腎保護薬の投与により腎機能の低下を遅らせることがCKD患者の療養計画である。しかしながら、今後のCKD患者の増大を鑑みると、腎機能の回復を目指したCKD治療の方策が多くの疾患領域において重要となる。我々は、様々なデータベースを活用し、既存の化合物から腎機能低下治療薬を発見するための研究を進めている。これまでの先行研究では、酸化ストレスや炎症性サイトカイン・ケモカインならびにTGF-βの各シグナル経路がCKD治療のための標的と考えられ、標的経路に作用する化合物の有効性が検証されてきた。特に、酸化ストレスへの細胞応答を制御するNuclear factor-erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) 経路の活性化は、CKDの治療標的として期待されてきた。しかし、これらのシグナル経路は、正常な臓器の機能維持にも重要な役割を果たしており、CKDの治療を目的とした長期的な阻害や賦活化は致命的な副反応を生じるリスクがあるため、未だ臨床応用に至っていない。我々は、生理的に重要な機構に影響を及ぼすことなく、腎線維化の前過程である部分的上皮間葉転換 (partial EMT) が生じた細胞を上皮系プロファイルに再転換させる化合物を治療薬候補として特定し、そのメカニズムの解明を進めている。

また、当分野では、薬学研究の基礎シーズを社会実装するための検証的臨床試験の実践を推進している。薬学部の基礎系分野と岡山大学病院と連携し、薬学部／薬剤師主導の臨床試験を活性化する。

当分野では、地域薬剤関連課題の解消のため、地域の薬局や行政と大学・病院が協働して患者の薬剤管理を行うことができる体制の構築を進めている。ITツールの導入と大学病院の人的リソースの活用に基づく連携体制を構築し、地域での教育活動による啓発活動によりその普及を図る。

最近の主な発表論文

  1. Itohara K, Yamamoto K, Fujinaka F, Hashimoto M, Tamura N, Kitahiro Y, Omura T, Fujioka K, Yano I. Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment of valganciclovir in infants with congenital cytomegalovirus infection. Ther Drug Monit, In press
  2. Yanagita M, Muto S, Nishiyama H, Ando Y, Hirata S, Doi K, Fujiwara Y, Hanafusa N, Hatta T, Hoshino J, Ichioka S, Inoue T, Ishikura K, Kato T, Kitamura H, Kobayashi Y, Koizumi Y, Kondoh C, Matsubara T, Matsubara K, Matsumoto K, Okuda Y, Okumura Y, Sakaida E, Shibagaki Y, Shimodaira H, Takano N, Uchida A, Yakushijin K, Yamamoto T, Yamamoto K, Yasuda Y, Oya M, Okada H, Nangaku M, Kashihara N. Clinical questions and good practice statements of clinical practice guidelines for management of kidney injury during anticancer drug therapy 2022. Clin Exp Nephrol, 28(2):85-122, 2024
  3. Kitahiro Y, Yamamoto K, Yakushijin K, Ioroi T, Tanda M, Itohara K, Omura T, Minami H, Yano I. The Efficacy of Bepotastine Besilate Compared with Hydroxyzine Pamoate for Preventing Infusion Reactions with First Dose of Rituximab in Non-Hodgkin Lymphoma Patients: Protocol for a Phase II, Double-Blind, Multicenter, and Randomized Trial. JMIR Res Protoc, 13:e54882, 2024
  4. Mahdy W, Yamamoto K, Ito T, Fujiwara N, Fujioka K, Horai T, Otsuka I, Imafuku H, Omura T, Iijima K, Yano I. PBPK Model to Investigate the Effect of Pregnancy on Risperidone and Paliperidone Pharmacokinetics: Application to a Pregnant Woman and her Neonate. Clin Transl Sci, 16(4):618-630, 2023
  5. Yamamoto K, Ioroi T, Shinomiya K, Yoshida A, Harada K, Fujisawa M, Omura T, Ikemi Y, Nakagawa S, Yonezawa A, Ogawa O, Matsubara K, Iwamoto T, Nishikawa K, Hayashi S, Tohara D, Murakami Y, Motoshima T, Jono H, Yano I. STAT3 polymorphism associates with mTOR inhibitor-induced interstitial lung disease in patients with renal cell carcinoma. Oncol Res, 29(1):11-23, 2022
  6. Yamamoto K, Nishiyama S, Kunisada M, Iida M, Ito T, Ioroi T, Makimoto H, Omura T, Harada K, Fujisawa M, Nishigori C, Yano I. Safety and Efficacy of Bis-Glyceryl Ascorbate as Prophylaxis for Hand-Foot Skin Reaction: A Single-Arm, Open-Label Phase I/II study (DGA study). Oncologist, 27(5):e384-e392, 2022

教員紹介

  • 山本 和宏／Kazuhiro YAMAMOTO
    専門分野：臨床薬理学、薬物動態学
    所属学会：International Association of Therapeutic Drug monitoring and Clinical Toxicology (国際TDM学会)、日本薬学会、日本医療薬学会、日本臨床薬理学会、日本TDM学会、日本腎臓病薬物療法学会、日本臨床化学会

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