上原 孝 教授(薬効解析学)

論文題名 On-off system for PI3-kinase-Akt signaling through S-nitrosylation of phosphatase with sequence homology to tensin (PTEN) 上原 孝
掲載雑誌 Proc. Natl. Acad. Sci. USA
(米科学アカデミー紀要)
2011 Jun 21; 108 (25): 10349-10354
論文著者 上原 孝 教授(薬効解析学)
「一酸化窒素(NO)はPI3-K-Aktシグナルにおけるオン・オフを担うスイッチ機能分子である!」
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Q:先生の研究で重要な位置を占めている一酸化窒素(NO)のはたらきについて教えてください。

A:生体内では血圧のコントロールや記憶の形成に関わっていることが知られています。また、バクテリアなどの異物が侵入してきた際に、それを攻撃する働きも持っています。意外かもしれませんが、NO関係の薬は実はたくさん商品化されて、身近にもあります。有名なものとしては狭心症や心筋梗塞に用いられるニトログリセリン、育毛薬のミノキシジル(リアップ)、ED治療薬のシルデナフィル(バイアグラ)などがあります。

Q:PTENは細胞内でどのような機能を担っているのですか。

A:PTEN細胞の増殖や細胞死を防ぐ‘生存シグナル’に関わっている重要な酵素です。 このタンパク質は脱リン酸化酵素の一つで、生存シグナルを負に調節している分子、つまり、シグナルが過度にならないようにブレーキの役割を担っています。言い換えると、もしPTENがない、あるいはずっと働かない状態では、細胞増殖がどんどん起こってガンになってしまいます。事実、ある種のガン患者さんを調べてみるとPTEN遺伝子に変異が入っているのが見つかり、酵素活性が著しく低くなっていることが明らかにされています。したがってPTENは‘癌抑制遺伝子’ともいわれているのです。

Q:本研究で最もエキサイティングな発見とはどの部分ですか?ブレイクスルーとなったデータが出たときのことを教えてください。

p1_3_02A:多量に産生されたNOはいわゆる“ラジカルストレス”や“酸化ストレス”を引き起こしますが、生体内で適量産生された際には重要な生理反応だけを引き起こします。毒性はまったく無いのです。血圧調節や記憶形成はまさにこの機構から成り立っています。本研究では、細胞生存に関わるシグナル伝達系(ネットワークみたいなもの)において、NO 濃度によって作用(結合)する分子が違うことを世界で初めて証明しました。つまり、NOがシグナルのオンとオフを調節している分子であることがわかりました。この発見から、脳梗塞(脳虚血)におけるNOの細胞死/生存に対する働きを分子レベルで説明できるようになったのです。
そもそもこのような成果を出すきっかけは、NOがどのようなタンパク質と結合するのか、それを明らかにするために新しい方法で網羅的なスクリーニングを計画したことに基づいています。しかし、それ以上に、研究している人なら誰でもするような基本的な実験結果がブレイクスルーのきっかけとなりました。それは濃度依存性反応(用量依存性曲線)を検討することでした。生体反応は多くのケースで刺激薬物(この場合はNO)の濃度を高くしていくと、反応も比例して高まり、次第に頭打ち(一定)になります。しかし、このケースでは非常に低い濃度ではだんだんと反応が上がっていったのですが、ある濃度(そんなに高くない)から急激に反応が弱まり、高濃度ではbasal(基準)以下になることがわかったのです。そのときに、これはモノになるかも知れないと直感しました。今思えば、学生さんが出したデータに対して丹念に一つ一つ議論を重ね、それを基に仮説を立てて実験した結果とも言えますね。

Q:脳梗塞と本研究との関連を教えてください。

A:私が教員になった際に、恩師から与えられたテーマがこの研究の発端となっています。それは「なぜNOは細胞を殺す作用もあれば、守る作用もあるのか?」「この違いを証明できるか?」というものです。脳内、とくに脳梗塞の際に観察される神経細胞死には速やかなものと、遅れて生じる(遅発性)ものが知られていますが、その原因は不明でした。脳梗塞の際には大量のNO産生が見られます。これは血管が詰まった場所(中心部)で起こっています。中心部から周辺部に行くに従ってNO濃度は当然低くなっていきます。NOの濃度勾配という現象はこのような病態(疾患)が起こった際に脳内で実際に起こっていることに気がつくのには時間はかかりませんでした。つまり、NO濃度が高い場所(脳梗塞中心部)では色々な酵素にNOが結合(酸化)してしまい、その結果、生存シグナルが抑制されて、より神経が死にやすい状況になっていること。一方、NO濃度が低い場所(周辺部)では、ある酵素(PTEN)だけにNOが結合するので、生存シグナルが亢進していて、できるだけ神経を守るように働いていることがわかりました。NOの細胞生死への二面性は濃度の差に基づくシグナルのオン/オフが関係していたのです。

Q:今後この研究はどのように発展していくのでしょうか。

A:これまでに脳梗塞におけるNOは一方的に「悪玉/デビル」として考えられてきましたが、少量のNOは逆に「善玉/エンジェル」とした作用することがわかりました。この結果から、脳梗塞やがんなどに対する新たな治療法の開発に繋がる可能性があります。

Q:大学院でこのような研究に携わるためには、学部時代には何が必要ですか。研究者になるために必要な条件を教えてください。

p1_3_03_2A:そもそもこれは卒業研究として4年生の学生に与えたテーマでした。当時、特殊なスクリーニングを行ってNO結合性タンパク質の単離・同定を進めていました。得られた結果の中に、PTEN が含まれていたのです。どの分子を自分のテーマにするかは、学生に任せました。その人の持っている運に賭けたかったからです(笑)。学生がPTENをやりたいと言ってきたので、それで行こう!と決めました。その際に、PTENという分子は非常にメジャーなので世界との競争になるよ、とも言ったのですが、彼はテーマを変えませんでした。そちらの方がやりがいあることは事実ですよね。しかし、というか予想通り、研究も終盤に入った頃、実際に同じような研究をしているグループがアメリカと台湾にいることがわかりました。結果的には僕らのグループが一番面白い結果を持っていて、一番インパクトの高いジャーナル(科学雑誌)に発表することになりました。彼は本当に大学院修士課程までの3年間一生懸命取り組んでくれました。よく実験し、背景も自ら調べました。それが大きな成果に繋がったと思っています。ですから、岡山大学の学生さんには研究の面白さを早く知って、実験に打ち込んで欲しいと考えます。そうすれば何かが見えてきます。中途半端に取り組むと、結果も中途半端ですし、やり遂げたという達成感も得られないのではと思います。よく研究を野球に例えるのですが、プロ野球選手はアマチュア(学生)の時から素振りや投げ込みなどの練習をとにかくしますよね。研究者も同じで、実験してこなかった人なんていないのです。みんな必死になって研究し、それに没頭して結果を得てきています。そういう人たちの話(うまくいかなかった体験にも)に耳を傾けて欲しいと思います。きっと後々役に立つはずです。

 

須藤 雄気 教授(生体物理化学)

論文題名 Demonstration of a light-driven SO42- transporter and its spectroscopic characteristics
掲載雑誌 J. Am. Chem. Soc.
(米国化学会誌)
2017 Mar 29; 139 (12): 4376-4389
論文著者 須藤 雄気 教授(生体物理化学)
「光駆動硫酸イオン輸送体の発見と分光学的特徴」
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Q:研究のテーマを紹介してください。

私たちの研究室では、「光をくすりにする!」をキャッチフレーズに研究を進めています。具体的には、可視光を吸収するタンパク質(光受容体)を使って、光による生命現象の制御と操作を目指した研究を行っています。将来、「光を当てるだけで、たちどころに病気が治る」、そんな夢のような世界が実現するかも知れません。

Q:「光をくすりに」とは、具体的にはどのようなことでしょうか。

鍵を握るのは、光に反応して構造を変えるタンパク質「ロドプシン」です。ロドプシンは光があたると構造が変化する「光反応性タンパク質」であり、細胞膜に存在する「膜タンパク質」でもあります。ロドプシンに光が当たって、その構造が変化すると、細胞膜を介して、内と外の物質や情報のやりとりが起こります。これにより、光を当てた箇所に特定の物質や情報シグナルを送り込むことができます。物質や情報は生命活動の根幹ですから、それらを制御することで、様々な生命機能を光で操作することができます。たとえば、光で病原菌の動きを止めたり、光で寝ているマウスをおこしたり、逆に眠らせたり,ヒトのがん細胞を殺したりすることを実現してきました。

Q:今回の論文の内容を教えてください。

スイスの岩場に生息する細菌から、光で硫酸イオンを運ぶロドプシン(SyHRと命名)を発見し、その特徴を明らかにしました。SyHRは、大型の多原子分子(SO4)を運ぶというこれまでの常識を覆すタンパク質で大きな注目を集めています。硫酸は、ヒトをはじめとする動物内に多く含まれる物質ですが、軟骨組織を除いてその役割はほとんど分かっていません。光で硫酸イオンを運ぶSyHRの特異な性質を利用して、硫酸の生体内での役割の解明や光操作を通じた病気の治療への応用を行う上で、極めて重要な発見だと思っています。

Q:研究室の雰囲気を教えてください。

研究室では、「明るく、楽しく、笑顔で過ごすこと」、「広く・深く興味を持つこと」を合い言葉にしています。興味を持ってさえいれば、世の中に面白くない研究というのは存在しませんので、国内外の様々な分野の研究者と学生レベルで共同研究を行っています。

研究室には、4年制の創薬科学科(および卒業した大学院生)と6年制の薬学科の学生さんが混在しています。この混在しているということは、新しいことに取り組む研究ではとても重要ですし、将来、研究者を目指す創薬科学科の学生さんはもちろん、薬剤師免許を生かした職につく薬学科の学生さんにとっても、全く未知の課題(研究)に取り組み成果をあげることは必ず人生の役に立つと信じています。創薬科学科の学生さんは、比較的時間的なゆとりがありますので、日々の研究や国内外の学会での発表など、研究三昧の生活を送っています。一方、薬学科は講義や実習・国家試験など時間的な制約も多いですが、短期的に集中して取り組むことで、効率的な研究を行っています。今回の成果は、薬学科6年生の学生さんと創薬科学科卒(修士課程2年)の学生さんが一緒になって研究をし、得られたものです。

Q:今後の課題と抱負を教えてください。

ヒトをはじめとした動物に用いる上での最大の課題は、生体内の任意の場所に光を当てる方法です。可視光は生体を透過しないため、生体内にLEDや光ファイバーなどを導入し、体内から光を当てる方法の開発を進めています。また、体外から直接光を当てる方法も模索しています。光をくすりにする研究は、私が大学院生の時から取り組んでいるテーマですが、今回の成果をはじめとして、新しい機能を持つロドプシンを続々と発見しています。これら新しいロドプシンを使って、上述のように様々な生命現象を光で制御・操作することができつつあります。今後も、「光をくすりにする」研究を続け、全く新しい創薬研究を実現していきたいと考えています。岡山大学薬学部・大学院医歯薬学総合研究科(薬学系)の学生さんはとても優秀ですので、夢の実現に向かって、学生さんと一緒にこれからも切磋琢磨していきたいと思っています。

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