研究

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核酸創薬化学（谷口陽祐）[研究者の方向け]

主な研究テーマ

・3本鎖DNA形成人工核酸の合成と遺伝子を標的とした核酸医薬品への展開
・遺伝子損傷部位を特異的に認識する人工核酸の開発
・擬天然核酸分子の創成

研究の概要

１．遺伝子を標的とした人工核酸の開発
遺伝子解析技術の革新的な進展により、遺伝子情報を利用した病気の診断や治療に関する研究が盛んに行われている。遺伝子を含む2本鎖DNA中の小さなキズがmRNAに転写され、タンパク質に翻訳されることにより様々な疾患の発症に関与与していることが明らかにされ、これらの遺伝子発現系を制御可能な分子による疾患の治療法の検討がなされている。遺伝子発現系を標的とした核酸分子の創製は、次世代の医薬品「核酸医薬」として近年注目を集めている。2018年8月に米国及び欧州で承認された世界初のsiRNA核酸医薬品をはじめ、現在承認されているアンチセンス核酸や臨床応用が検討されている核酸医薬のほとんどが1本鎖RNAを標的としている。多様な機能を有するRNAは遺伝子発現制御には画期的な標的であるが、RNA調節機構の複雑さが明らかになるにつれて、今後はRNA制御の根幹となる2本鎖DNAを標的とした創薬開発の重要性が再認識されると考えられる。3本鎖DNA形成を基盤とするアプローチは、その形成配列に根本的な制限があるためほとんど検討されていないが、病気に関与している異常遺伝子のみに直接作用し転写の段階を制御できるため、次世代の核酸医薬（アンチジーン核酸）として注目すべき手法であり、当研究室で精力的に研究を進めている。

２．遺伝子損傷を認識可能な人工核酸の開発
我々の細胞は常に損傷を受けている。中でも酸化損傷は内因的や外因的要素により常に起きており、修復されることにより、細胞は恒常性を保っている。最も多く発生している酸化損傷の一つである8-oxodGは、ストレスや活性酸素種（ROS）によりグアニン（dG）の8位が酸化されて発生する。DNA中の8-oxodGは、シトシン（dC）のみならずアデニン（dA）とも塩基対形成可能なため、DNA複製の段階でGC塩基対からTA塩基対へのトランスバージョン変異を誘発することが知られている。このような変を誘発する8-oxodGは、ガン、加齢やアルツハイマー病などの神経変性疾患との関連性が示唆されている。その為、その代謝や修復過程で分泌された8-oxodGの血中、尿中などの量は、優れたバイオマーカーであり様々な検査キットが市販されている。本研究では、これまで知られている代謝産物の検出法では無く、8-oxodGの存在をDNA配列選択的に検出可能な、新規検出・診断技術の開発を目指し、独自の人工核酸を用いた世界初の「DNA中8-oxodG特異的検出法の確立」する。

３．擬天然核酸の開発
核酸アナログは、酵素阻害剤、分子プローブや創薬への展開が期待される。これまでに、天然型の核酸と電子的にさらには構造的に構造模倣した分子を緻密に設計し、興味深い性質を示す核酸アナログの開発に成功している。

最近の主な発表論文

  1. Novel strategy for activating gene expression through triplex DNA formation targeting epigenetically suppressed genes
    Notomi R., Sasaki S. and Taniguchi Y.*
    RSC Chem. Biol., 2024, in press.
  2. The Development of Non-natural Type Nucleoside to Stabilize Triplex DNA Formation against CG and TA Inversion Site
    Wang L., Ling Y., Tian Y., Wang X., Sasaki S. and Taniguchi Y.*
    Curr. Med. Chem. 2024, 31 (19), 2663-2686.
  3. Inhibition of transcription and antiproliferative effects in a cancer cell line using antigene oligonucleotides containing artificial nucleoside analogues
    Wang L., Notomi R., Sasaki S. and Taniguchi Y.*
    RSC. Med. Chem. 2023, 14 (8), 1482-1491.
  4. Recognition of 5-Methyl-CG and CG Base Pairs in Duplex DNA with High Stability using Antiparallel-type Triplex-forming Oligonucleotides with 2-Guanidinoethyl-2′-deoxy-nebularine
    Notomi R., Sasaki S. and Taniguchi Y.*
    Nucleic Acids Res., 2022, 50 (21) 12071-12081.
  5. Selective Unnatural Base Pairing and Recognition of 2-Hydroxy-2′-deoxyadenosine in DNA by Pseudo-dC Derivatives
    Miyahara R. and Taniguchi Y.*
    J. Am. Chem. Soc. 2022, 144 (35) 16150-16156.
  6. Multiple-turnover single nucleotide primer extension reactions to detect of 8-oxo-2′-deoxyguanosine
    Kikukawa Y., Kawazoe R., Miyahara R., Sakurada T., Nagata Y., Sasaki S. and Taniguchi Y.*
    ChemComm. 2022, 58 (35), 5399-5402.
  7. Design and synthesis of purine nucleoside analogues for the formation of stable anti-parallel-type triplex DNA with duplex DNA bearing the5mCG base pair
    Notomi R., Wang L., Sasaki S. and Taniguchi Y.*
    RSC Adv. 2021, 11, 21390-21396.
  8. Development of MTH1-binding nucleotide analogs based on 7,8-dihalogenated 7-deaza-dG derivatives
    Shi H., Ishikawa R., Heh C.H., Sasaki S. and Taniguchi Y.*
    Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(3),1274

教員紹介

  • 谷口　陽祐／Yosuke TANIGUCHI
    専門分野：核酸化学、生物有機化学、有機合成化学
    所属学会：日本薬学会、日本化学会、核酸医薬学会、核酸化学会、有機合成化学協会、ケミカルバイオロジー学会

 

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